研究成果
RESEARCH

喻秋華_2018_Plos Biology

發佈日期:2018-01-21

喻秋華老師為本會會員(2014起)及第二屆理事,任職於國家衛生研究院分子與基因醫學研究所,其研究專注於系統生物學及基因調控網絡,探討胚胎發育及癌症形成的機制。喻老師實驗室最近於PLoS Biology發表了一篇有關核糖-5-磷酸異構酶ARPIA)如何造成大腸直腸癌癌化的重要論文,本項研究有別對RPIA現有之瞭解,具新穎性且研究包括臨床檢體的分析,細胞培養、分子機制的探討、轉基因斑馬魚模型的建立及分析,內容完整。感謝喻老師跟我們分享其成果如下:

從抗衰老到防癌:研究核糖-5-磷酸異構酶在大腸直腸癌形成的作用和途徑

老化伴隨著許多疾病癌症。清大汪宏達老師實驗室過去利用抗多重壓力的篩選方式,發現核糖-5-磷酸異構酶A表現量低於正常果蠅的突變株,具長壽及抗氧化壓力的特徵。我們進一步想知道核糖-5-磷酸異構酶A在在大腸直腸癌中扮演的角色。核糖-5-磷酸異構酶A(RPIA)是非氧化五糖磷酸途徑關鍵酶之一。負責將ribulose-5-phosphate轉變成ribose-5-phosphate。過去研究已知非氧化五糖磷酸途徑參與腫瘤發生,然而,在人類大腸直腸癌患者中RPIA如何造成癌化尚不十分清楚。

本研究首先發現約有75%的大腸直腸癌患者其RPIA比正常組織具有大量表現,不論在RNA或蛋白質都如此。進一步發現RPIA大量表現可促進細胞增殖及菌落形成。RPIA大量表現可增加β-catenin蛋白質的量,並且RPIA會進入細胞核。利用不同片斷的RPIA發現其促細胞增生的功能區域為C端胺基酸序列290-311,不同於其擔任磷酸異構酶角色的N端。RPIA藉由其C端與β-catenin及APC 形成複合體,減少β-catenin被降解,穩定β-catenin的蛋白質量,並活化β-catenin下游基因表現,進而促使大腸直腸細胞不正常增生產生癌化。在斑馬魚模式中,將人類RPIA表現於腸道,觀察到大量表現RPIA增加細胞核β-catenin蛋白質的量,發現細胞不正常增生及癌化現象於3到5個月大的成魚,藉此證實了大量表現RPIA可誘導細胞癌化。

該論文關鍵的發現是在大腸直腸癌形成中, RPIA進入細胞核並藉由其C端與APC和β-catenin形成複合物。RPIA可穩定β-catenin和介導β-catenin活化下游細胞增殖基因表現促進癌化。此一嶄新發現,未來針對RPIA的C端發展抑制大腸直腸癌的標靶藥物,作為大腸直腸癌的治療方針,在科技應用方面具有巨大的潛能。

 

原始文章:http://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.2003714

喻秋華老師實驗室網頁: http://www.nhri.org.tw/NHRI_WEB/nhriw1001Action.do?emp_cd=931215